MSI-high 라는 유전적 특징을 가진 암세포가 생존하려면 WRN이 필요

MSI-high 라는 유전적 특징을 가진 암세포가 생존하려면 WRN이 필요

NCI 연구자들이 이끄는 연구에서 WRN이라는 효소를 약물 표적으로 삼는 것이, 특정 암을 치료하는 새로운 방법이 될 수 있다는 최근 뉴스를 살펴봅니다. 아직까지 WRN이라는 효소를 약물 표적으로 하는 알려진 기존 약은 없지만 NCI 팀과 여러 제약 회사가 현재 약물을 찾기 위해 노력하고 있습니다.

 

 

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0304383517304007

 

 

작년에 과학자들은 microsatellite instability-high  (MSI-high) 라는 유전적 특징을 가진 암세포가 생존하려면 WRN이 필요하다는 것을 발견했습니다. WRN을 제거하면 MSI가 높은 암세포는 죽었지만 건강한 세포는 죽지 않았기 때문입니다. 이 결과는 잠재적인 새로운 암 치료 방법에 대한 관심을 불러일으켰습니다.

 

자궁 내막 암 3 개 중 1 개, 대장 암, 위암 및 난소암 7개 중 한개에서 MSI가 높게 발현됩니다. 암의 위험을 증가시키는 유전성 장애인 '린치 증후군'을 앓고 있는 사람들에게서 발생하는 종양의 특징이라고 합니다. 특정 검사를 통해 암 환자에게서 MSI가 높은지 여부를 확인할 수 있습니다.

 

 

https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2020/microsatellite-instability-cancer-wrn

 

이 새로운 연구는  MSI-high 암 세포가 WRN에 그토록 크게 의존하는 이유에는, WRN은 다른 암세포보다 MSI가 높은 암세포에서만 더 자주 발생하는 특이한 DNA 구조를 풀어 준다고 NCI 연구원들은 밝혔습니다. 반대로 WRN이 부족하면서 MSI-high 암 세포인 경우에는 이러한 비정상적인 구조는 결국 DNA를 산산조각 내어 세포를 죽인다고 합니다.

 

NCI 암 연구 센터의 수석 연구원 André Nussenzweig, Ph.D. 는 이번 연구 결과가 Nature 지에 9 월 30 일에 발표되어 암 연구자들이 microsatellite instability에 대해 생각하는 방식을 바꿀 수 있을 것이라고 말했습니다.

 

MSI-high 암에서 DNA를 깨뜨려 파손 시키는 것을 확인 한 이번 결과는 WRN이 부족하도록 조작된 MSI-high 대장 암 세포를 현미경으로 관찰했을때 연구자들은 계속해서 경외감을 느꼈다고 합니다. van Wietmarschen 박사는“ 세포의 40 %에서 염색체는 마치 먼지처럼 보입니다. "폭탄이 터진 것 같아요."라고 말했는데요.

 

그와 그의 동료들은 또한 다른 것을 발견했습니다. 게놈의 동일한 영역에서, 심지어 실험실에서 성장한 대장암 세포의 다른 종류에서도 염색체가 깨지는 균열이 발생했습니다. 동일한 두 개의 DNA 문자 또는 염기서열이 길다랗게 가깝게 분포되어 있었는데요. 그러니까 문자 T(티민)과 A(아데닌)은 마치 DNA에 더듬이가 있는 것처럼 연속적으로 반복되었습니다.

연속적으로 반복되는 Ts와 As는 MSI가 없는 건강한 세포와 ​​암 세포에서도 발견됩니다. 그러나 MSI-high 암 세포에서는 많은 T-A 반복이 정상보다는 훨씬 길었습니다. 일부는 수백 번 확장되었다고 합니다.

 

 

https://www.carismolecularintelligence.com/microsatellite-instability-msi/

 

Nussenzweig 박사는“이전에는 그런 것을 본 적이 없다고 했습니다. 그러나 새로운 기술을 통해 과학자들은 마침내 이 찾기 어려운 DNA 부분을 읽을 수 있었습니다.

 

Mirkin 박사는 표준 시퀀싱 방식을 사용하여 "우리가 너무 많은 중요한 [DNA] 요소를 놓치고 있다는 것이 분명 해지고 있습니다."라고 덧붙였습니다. 연구자들이 결국 새로운 기술을 사용하는 것으로 연구가 이동함에 따라 DNA의 더 많은 특징이 발견 될 가능성이 높다고 그는 말했습니다. 그러나 아직까지 현재 새로운 기술은 소수의 대형 연구 기관에서만 사용할 수 있습니다.

 

WRN은 비정상적인 DNA 구조를 밝혀냅니다.

 

다음으로, 연구 팀은 왜 긴 T-A 반복이 깨질 가능성이 더 높은지 조사했습니다. TA 반복에 대한 초기 연구를 기반으로 연구원들은 이 T-A 반복 부분에서 DNA의 모양 또는 구조가 관련이 있다고 의심했습니다. DNA는 일반적으로 두면을 연결하는 가로대가 있는 꼬인 사다리 모양입니다. 일반적으로 사다리의 반대쪽에 있는 Ts와 As는 위로 연결되어 가로대를 형성합니다.

 

그러나 사다리의 같은쪽에 Ts와 As가 나란히 있으면 서로 잘못 연결되어 DNA 십자형이라는 X 자 모양의 구조를 형성 할 수 있다고 Mirkin 박사는 설명합니다. 30여 년 전에 그는 TA 반복이 이러한 구조를 쉽게 형성한다는 것을 발견했으며 이번 결과로 또 한번 확인했습니다.

 

 

https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2020/microsatellite-instability-cancer-wrn

 

MSI가 높은 암세포에서 긴 TA 반복은 실제로 DNA 십자형을 형성했다고 NCI 연구진은 밝혔습니다. 그리고 그곳을 통해  WRN이 들어온다고 합니다. WRN 효소의 역할은 DNA가 복제 될 수 있도록 이러한 구조를 풀어내는 것이라고 합니다.

 

MSI-high 암 세포에서 특정 DNA 염기의 연속 반복 (TA 반복)은 정상 (확장 된 TA 반복)보다 길게 나타납니다. 이 DNA 섹션은 종종 DNA 십자형이라고 불리는 일반적인 X 모양 구조를 형성합니다.

 

연구진은 MSI가 높은 암세포에서 WRN에 의해 풀린 DNA 십자형을 보여 주었습니다. 그러나 WRN이 없는 MSI-high 암 세포에서는 WRN이외의 다른 효소가 십자형 구조를 제거하기위해 움직이며 결과적으로 이상한 모양의 DNA를 절단하게됩니다.

 

세포는 일반적으로 하나 또는 두 개의 DNA 절단에서 회복 할 수 있습니다. 그러나 WRN이 부족한 경우 MSI-high 암 세포에서는 너무 많은 DNA가 절단되어 염색체가 부서지고 세포가 죽게된다고 Mirkin 박사는 설명했습니다.

 

MSI-high 암에 대한 새로운 치료 아이디어가 될 수 있습니다.

 

Nussenzweig 박사는“MSI-high 암을 치료하기 위해 WRN을 차단하는 약물을 개발하는 것은 흥미롭다고 이야기합니다.

 

WRN을 차단하는 것은 건강한 세포에 큰 영향을 미치지 않을 것 같지만 “microsatellite instability 세포에서는 매우 독성이 강합니다”라고 이야기 했습니다. 이러한 종류의 관계 (기존 결함으로 인해 암세포가 특정 치료에 특히 취약하게 만드는 경우)를 합성 치사율(synthetic lithality)이라고합니다. 건강한 세포를 보호하여 부작용을 줄일 수 있기 때문에 특히 암 치료 접근법에서 추구되는 방향입니다.

 

그러나 Mirkin 박사는 WRN 차단에 대해 몇 가지 우려를 제기했습니다. WRN 효소없이 태어난 베르너 증후군을 가진 사람들은 장애가 없는 사람들보다 훨씬 더 빨리 노화되고 암 위험이 더 높다고 그는 지적했습니다. 그리고 DNA 십자형은 건강한 세포에서도 발생할 수 있으므로 건강한 람에서도 WRN이 필요합니다. 따라서  암 치료제의 개발은 런 균형을잘 맞추는 일일 것입니다.

 

Nussenzweig 박사는 “우리의 연구 결과는 WRN 차단 약물 치료로 혜택을 받을 수있는 환자를 식별 할 수있는 방법을 제공 할 수 있습니다. 이러한 치료의 가능성이 먼 길 일지라도 말입니다.”라고 말했습니다.

 

길쭉한 TA 반복은 다른 암에서도 동일한 지점에서 발생하기 때문에 연구자들은 이것이 사람에게 발생하는 암이 WRN에 의존하고 있는지를 알려주는 일종의 마커가 될 수 있으며 따라서 WRN 차단 약물 치료의 이점을 얻을 수 있다고 말합니다.  - NIH 뉴스발췌 -

 

과학자들은 현재 환자의 종양에서 길쭉한 TA 반복을 찾기 위한 간단한 테스트를 개발하고 있습니다. 항상 암세포에만 특정 지어지는 것들을 찾아내어 약물 표적으로 하는 일이 과학자들이 하는 일입니다.

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