방사선 치료제와 표적함암제를 이용한 암세포 사멸의 길

방사선 치료제와 표적함암제를 이용한 암세포 사멸의 길

지난 20 년 동안 많은 유형의 암이 치료되는 방식에 큰 변화를 가져왔습니다. 표적 요법은 암세포의 성장, 분열 및 확산을 돕는 특정 단백질을 억제하거나 차단합니다. 면역 요법은 암과 싸우는 데 도움이 되도록 신체의 면역 체계를 자극하거나 과도한 활성을 억제합니다. 그러나 수술요법, 화학 요법 및 방사선 요법과 같이 오랫동안 사용돼 온 치료법이 지금까지도 대부분의 암 치료의 중추 역할을 하고 있습니다.

 

 

방사선 요법은 100년 전에 암 치료에 처음 사용되었습니다. 전체 암 환자의 약 절반이 치료 중 어느 시점에서 여전히 방사선 치료를 받습니다. 그리고 최근까지 대부분의 방사선 요법은 100 년 전과 마찬가지로 신체 외부에서 방사선 광선을 치료 부위로 전달하여 체내의 종양을 죽입니다.

 

효과적이지만 외부 방사선은 부수적인 손상을 유발할 수도 있습니다. NCI CTEP (Cancer Therapy Evaluation Program)의 Charles Kunos, MD, Ph.D. 는 최신 방사선 치료 장비를 사용하더라도 "종양에 도달하려면 정상 조직을 [함께 깨뜨려야]" 한다라고 말합니다. 방사선 요법의 부작용은 치료되는 신체 부위에 따라 다르지만 미각 상실, 피부 변화, 탈모, 설사 및 성적인 문제를 포함할 수 있습니다.

 

이제 연구자들은 방사선 요법을 암세포에 직접적이고 구체적으로 전달하는 방사성 의약품이라는 새로운 종류의 약물을 개발하고 있습니다. 지난 몇 년 동안 새로운 방사성 의약품을 테스트하는 연구 및 임상 시험이 폭발적으로 증가했습니다. 아직까지도 작은 분자량의 약물을 찾기 위해 다각도로 힘을 쏟아붓고 있는 많은 우수한 회사들도 있습니다.

 

 

이 연구는 세포 수준에서 방사선 요법을 표적화 하면 치료의 단기 및 장기 부작용의 위험을 줄이는 동시에 작은 암세포 침착물조차도 몸 안에서 죽일 수 있다는 가능성이 있음을 시사했습니다.

 

쿠 노스 박사는 “앞으로 10 ~ 15 년 내에 방사선 종양 학이 변할 것이라고 생각합니다.

 

방사선을 세포에 직접 전달하는 것은 그 자체로 새로운 접근 방식이 아닙니다. 이러한 치료법 중 하나는 방사성 요오드라고 하는 것으로 1940 년대부터 일부 유형의 갑상선 암을 치료하는 데 사용되었습니다. 요오드는 자연적으로 갑상선 세포에 축적됩니다. 방사능 버전의 원소는 실험실에서 만들 수 있습니다. 이 방사능 요오드를 섭취하면 (알약 또는 액체) 갑상선 수술 후 남은 암세포에 축적되어 죽게 됩니다.

이런 유사한 자연 친화력 방법을 통해, 2013년 승인된 라듐 223 디클로 라이드 (Xofigo)는 전이성 전립선 암 치료를 위해 개발되었습니다. 암세포가 뼈에서 자라면 암세포가 침범한 뼈조직이 파괴됩니다. 뼈조직이 손상되면 우리 신체는 뼈를 교체하여 이 손상을 복구하려고 시도합니다. 이를 뼈 회전율이라고 합니다.

 

방사성 원소인 라듐은 칼슘 분자처럼 생겼기 때문에 암이 성장하는 부위와 같이 뼈 회전율이 가장 높은 신체 부위로 가서 이용되게 됩니다”라고 Kunos 박사는 설명합니다. 그러면 라듐은 뼈 근처의 암세포를 죽일 수 있습니다.

 

 

이 방사성 화합물은 모두 도움 없이 암세포로 이동합니다. 연구자들은 다른 암을 특이적으로 표적으로 삼는 새로운 방사성 분자를 조작하는 것이 가능할지 궁금해했습니다.

 

그들은 방사능 분자, 표적 분자 (암세포를 특이적으로 인식하고 붙잡는), 두 가지를 결합하는 링커의 세 가지 주요 구성 요소로 구성된 공학 방사성 의약품을 구상했습니다. 이러한 화합물은 주사, 주입, 흡입 또는 섭취한 다음 혈류로 이동할 수 있습니다. 그러니까 암세포에 무한한 독으로 행동할 수 있는 약물을 정확히 암세포까지 전달해주는 전달자인 것입니다.

 

암 표적 분자와 암세포를 죽이는 분자를 연결한다는 아이디어도 새로운 것이 아닙니다. 예를 들어, 특정 암세포에 결합하는 항체가 독성 약물과 연결되어 있는 항체-약물 접합체라고 하는 여러 약물이 암 치료용으로 승인되었습니다. 우리는 이것을 ADC 약물이라고 부릅니다.

 

그러나 그러한 약물을 만들기 위한 노력은 제한적인 성공을 거두었다고 Kunos 박사는 설명했습니다. 독소를 암세포에 가까이 가져가는 것만으로는 충분하지 않기 때문입니다. 독소는 암세포 내부로 가져와서 손상을 입힐 수 있을 만큼 충분히 세포 내부에 있어야 하는데 많은 암세포는 독소가 발생하기 전에 바로 자기 옆으로 다가온 독소를 제거하는 메커니즘을 이미 가지고 있거나 스스로 개발하여 회피하는 방법을 만들어 냅니다.

 

방사성 의약품은 또한 약물이 세포 내부로 들어갈 수 있을 때 가장 잘 작동합니다. 그러나 그것이 효과적일 필요는 없습니다. 방사성 의약품이 암세포에 달라붙으면 방사성 화합물이 자연적으로 분해됩니다. 이 붕괴는 주변 세포의 DNA를 손상시키는 에너지를 방출합니다. 세포의 DNA가 돌이킬 수 없을 정도로 손상되면 그 세포는 죽습니다. 암세포는 특히 방사선 유발 DNA 손상에 민감합니다.

 

사용된 방사성 화합물의 유형에 따라서 생성된 에너지는 방사성 의약품에 결합된 세포뿐만 아니라 해당 세포를 둘러싼 약 10 ~ 30 개의 세포를 투과할 수 있습니다. 이것은 단일 방사성 의약품 분자로 죽일 수 있는 암세포의 수를 증가시킵니다.

 

2010년대 중반까지 미국 식품의 약국 (FDA)은 혈액 암의 일종인 비호지킨 림프종 환자를 치료하기 위해 특정 B 세포의 분자를 표적으로 삼는 두 가지 방사성 의약품을 승인했습니다. 그러나 이러한 약물은 널리 채택되지 않았습니다. 림프종 환자를 치료하는 의사는 이러한 유형의 방사성 화합물을 투여하도록 훈련을 받았습니다. 그리고 방사성 의약품은 새로운 비 방사성 약물과의 경쟁에 직면했습니다.

 

NCI 방사선 연구 프로그램의 Jacek Capala, Ph.D. 는 2018FDA가 특정 암 성 신경 내분비 종양 (NET)의 치료를 위해 루테 티움 Lu 177-dotatate (Lutathera)를 승인한 것으로 이 분야의 게임 체인저가 일어났다고 이야기합니다.

 

참고 : Peptide Receptor Radionuclide Therapy (PRRT)를 위한 최초의 방사성 의약품인 Lutathera ® 는 2017년 EMA와 2018 년 FDA에서 소마토스타틴 수용체(SSTR) 양성 위장관 췌장 신경 내분비 종양 치료를 승인되었습니다. PRRT의 개념을 사용하여 Lutathera는 방사성 핵 종 177 Lu와 소마토스타틴 유사체 DOTA-TATE를 결합하여 소마토스타틴 수용체를 발현하는 종양 세포에 이온화 방사선을 전달합니다. 결과적으로 DNA 단일 및 이중 가닥 파손이 유발되며, 이중 가닥 파손의 경우 종양 및 SSTR 양성 병변의 세포 사멸로 이어집니다.

 

 "이것은 고형 종양도 이런 식으로 표적이 될 수 있음을 보여 주었다"라고 그는 말합니다. 이 경우 표적은 NET 세포 표면에서 풍부하게 발견되는 특정 호르몬 수용체입니다.

Lutetium Lu 177-dotatate는 이전에 테스트된 어떤 약물보다 NET 성장을 늦추는데 더 효과적이라고 이 약물에 대한 몇 가지 새로운 임상 시험을 이끌고 있는 University of Kentucky Aman Chauhan, MD는 설명했습니다. "이것은 방사성 의약품 개발로 우리 분야에서 큰 진전이었습니다."라고 그는 말했습니다.

 

연구원들은 현재 흑색 종, 폐암, 결장 직장암, 백혈병과 같은 다양한 암에 대한 방사성 의약품을 설계하고 테스트하고 있다고 Capala 박사는 말했습니다. 세포 표면에 표적 분자가 있고 약물을 전달하기에 충분한 혈액 공급이 좋은 모든 종양은 잠재적으로 방사성 의약품으로 치료할 수 있다고 Chauhan 박사는 덧붙였습니다.

 

이러한 신약의 대부분은 핵 영상에 사용되는 기존 화합물의 재 설계된 버전입니다. 양전자 방출 단층 촬영 (PET)과 같은 핵 영상 검사는 때때로 암세포 표면의 특정 표적에 결합하는 분자에 연결된 약한 방사성 화합물을 사용합니다. 특수 카메라는 암세포의 아주 작은 침전물까지도 밝혀내어 신체를 통한 암의 확산을 측정하는 데 도움이 됩니다.

 

연구자들은 이제 이러한 표적 분자의 용도를 변경하여 더 강력한 방사성 화합물 또는 동위 원소를 전달했습니다. 대신 암세포를 단순히 시각화하는 대신 죽일 수 있습니다.

 

전립선 암은 이러한 용도 변경을 위한 초기 테스트 장소였습니다. PSMA라는 단백질은 전립선 세포에서 대량으로, 거의 독점적으로 발견됩니다. PSMA에 결합하는 분자를 PET 스캔 영상에 사용되는 방사성 화합물에 융합함으로써 과학자 들은 너무 작아서 기존 영상으로 감지할 수 없는 작은 전립선 암 침전물을 시각화할 수 있었습니다.

 

PSMA를 표적으로 삼는 여러 방사성 의약품 치료법이 현재 임상 시험에서 테스트되고 있습니다.

 

대부분의 전립선 암은 방사선에 매우 민감하며 외부 방사선은 일반적으로 질병을 치료하는 데 사용된다고 NIH 임상 센터에서 PSMA 표적 방사성 의약품의 임상 시험을 주도하고 있는 NCI 암 연구 센터의 Frank Lin, MD는 설명합니다.

 

초기 치료로 방사선을 받는 대부분의 남성은 암의 재발을 경험하지 않습니다. 그러나 만약 그렇게 하지 않는다면 암은 몸 전체로 퍼져서 많은 기관에 작은 암세포 침착물을 남길 거라고 합니다.

“만일 종양이 그렇게 퍼지면 더 이상 외부 방사선을 할 수 없습니다. 외부 방사선은 한 번에 신체의 작은 부분에만 집중하고 치료할 수 있기 때문입니다.”라고 Lin 박사는 말했습니다.

 

PSMA를 표적으로 하는 방사성 의약품을 갖는 것이 이러한 경우에 방사선을 제공하는 더 좋은 방법이라고 그는 설명했다.

그리고 동일한 표적을 사용하는 이미징 및 치료 분자를 갖는 것의 큰 장점은 이미징이 의사에게 있어서는 본인이 진행하는 치료가 효과가 있는지 여부를 미리 볼 수 있다는 것입니다.

 

예를 들어 Dr. Lin의 실험에서 남성은 치료 전에 화합물의 이미징 버전으로 PET 스캔을 받아야 합니다. 영상 화합물이 암세포로 가는 길을 찾아 PET 스캔에서 감지되면 연구원은 해당 방사성 의약품 치료가 목표를 달성할 것이라고 가정할 수 있습니다.

 

Chauhan 박사는 약물 요법과 병행하는 진단의 보완적인 개발은 이 분야를 훨씬 더 흥미롭게 만듭니다." 이렇게 하면 우리가 종양 세포에 바로 치료법을 전달하고 있음을 알 수 있습니다."

 

방사성 의약품은 초기 연구에서 가능성을 보였지만 다른 유형의 항암제의 경우와 마찬가지로 스스로 종양을 제거할 가능성이 낮습니다. 따라서 병용 요법이 필요한 이유이기도 합니다.

 

예를 들어 루테 티움 Lu 177- 도타 테이트는 치료 후 신경 내분비 종양이 줄어든 사람의 수를 두 배 이상 늘렸지만 그 수는 약 17 %로 약이 없는 7 % 에서 증가했다고 Chauhan 박사는 설명했습니다.

 

"여전히 개선의 여지가 상당히 남아 있습니다."

 

방사성 의약품을 다른 치료법과 함께 사용하는 것이 이러한 개선을 유도하는 한 가지 방법 일 수 있습니다. 일부 연구자들은 현재 방사선 민 감제 (암세포를 방사선에 더욱 취약하게 만드는 약물)와 결합된 방사성 의약품을 테스트하고 있습니다. 예를 들어, Chauhan 박사는 방사선으로 인한 손상 후 DNA 복구에 필요한 화합물을 세포가 생성하는 것을 차단하는 트리아핀이라는 방사선 민감 제와 결합된 루테튬 Lu 177- 도타 테이트의 임상 시험을 이끌고 있습니다.

 

또 다른 시험에서 Lin 박사는 PARP 억제 제라 고하는 약물 유형으로 Lu 177- 도타 테이트 루테튬을 테스트하고 있습니다. 일부 유형의 유방암, 난소암 및 기타 암을 치료하도록 이미 승인된 이 약물은 DNA 복구 과정 자체를 차단합니다. “그래서 방사선은 DNA 손상을 일으키고 PARP 억제제는 종양 세포가 방사선 후 DNA를 치유하는 것을 막을 것입니다.”라고 그는 설명했습니다.

 

다른 연구자들은 이러한 약물의 효과를 높이기 위해 방사성 의약품과 면역 요법을 결합하고 있습니다. Capala 박사는 최근 연구에 따르면 방사성 의약품은 종양이 면역 요법에 더 반응하도록 만들 수 있습니다.

 

그는 면역 세포가 종양을 인식하지 못하거나 종양 주변의 미세 환경에서 제대로 작동하지 않는다는 점에서 많은 종양이 "차가운" 종양이라고 설명했습니다.

 

참고 : 차가운 종양(cold tumor)을 "면역 사막(immune desert)"라고 부릅니다. 차가운 종양은 암세포 내로 침투하는 T 세포가 거의 없는 종양이라고 생각하면 됩니다. T 세포는 종양 주변을 둘러싸고 있을 수 있지만 종양 자체 내에서는 활동하지 않습니다. 한 가지 이유는 차가운 종양에는 면역 체계의 일부이지만 종양이 좋은 T 세포를 막기 위해 사용하는 두 가지 유형의 세포가 있기 때문입니다. 이들 세포가 면역 세포를 작동시킵니다 : 조절 T 세포 또는 T-regs와 골수-유래 억제 세포 (MDSC)라고 불리는 골수 세포는 면역 억제제입니다. 즉, 사이토카인과 같은 화학 물질을 보내서 침투하는 T 세포를 차단하게 만듭니다. 예를 들어, 췌장암에는 MDSC (미성숙 대식세포, 과립구 및 수지상 세포)가 있습니다. 췌장암 세포는 MDSC의 메시지를 전달하는 CXCL1을 보냅니다. 이 MDSC는 무리 지어 암세포에 도착하여 T 세포 활동을 억제합니다. 이렇게 되면 면역 요법에 부정적인 영향을 미치는 비 T 세포 미세 환경이 설정됩니다. 그래서 췌장암, 교 모세포종, 난소 및 대부분의 전립선 암, 유방암 및 미세 위성 안정 (MSS) 결장 직장암은 차가운 암이라고 부릅니다.

뜨거운 종양(Hot tumor)은 많은 침투 T 세포와 항원이 있으므로 면역 체계가 이를 인식하고 면역 요법으로 쉽게 활성화하거나 자극할 수 있습니다. 많은 흑색 종, 방광암, 두부 경부암 및 많은 비소세포성 폐암이 뜨거운 암입니다. 그러나 이러한 뜨거운 종양 중 일부조차도 면역 요법에 반응하지 않는 경우가 있다는 것을 기억하십시오.

 

그러나 방사선이 암세포를 죽이면 그 세포의 단백질과 DNA가 혈류로 흘러 들어가게 되고, 면역 세포가 죽은 암세포를 볼 수 있으며, 이는 면역 세포가 몸 전체의 다른 암세포를 인식하고 죽일 수 있게 합니다. 방사선 요법은 또한 종양 미세 환경을 면역 세포에 더 호의적으로 만들 수 있다고 Capala 박사는 덧붙였습니다.

 

이러한 효과는 함께 차가운 종양을 "고온" 종양으로 바꿀 수 있습니다.( Turning Cold Tumors Hot) 이는 면역 세포가 풍부하고 면역 요법 약물에 반응할 수 있는 종양입니다. 일부 연구에서는 이러한 종류의 반응을 생성하기 위해 외부 방사선을 사용하려고 시도했습니다.

 

“그러나 각 종양, 각 전이가 방사선에 노출되면 [면역 요법]이 더 잘 작동한다는 데이터가 있습니다. 따라서 방사성 의약품 치료는 일단 체내에 들어가면 모든 전이에 도달한다는 점에서 이점이 있습니다.”라고 Capala 박사는 설명했습니다.

 

카 팔라 박사는 신중한 치료 계획이 안전한 전체 방사선 량을 보장할 수 있는 한 방사성 의약품을 외부 방사선과 결합하는 것이 합리적일 수도 있다고 덧붙였습니다. “외부 방사선 요법은 큰 종양을 표적으로 하는데 매우 능숙하며, 이를 방사성 의약품 요법과 결합하여 전이를 표적으로 삼을 수 있습니다.

 

하지만 위의 설명이 모든 걸 해결한다고 생각하면 안 됩니다. 방사성 의약품 분야는 아직 초기 단계입니다. 이 접근법이 더 널리 사용되기 전에 극복해야 할 한 가지 문제는 그러한 약물을 투여하도록 훈련된 의사의 부족입니다.

 

“ 미국의 핵 의학 의사의 수는 적습니다. "그리고 우리는 1 년에 70 명에서 80 명 정도의 새로운 사람들만 훈련한다고 생각합니다."

 

지금까지 이러한 인력 부족으로 인해 방사성 의약품이 개인 맞춤형 치료로써 진정한 잠재력을 발휘하지 못하고 있다고 Capala 박사는 설명했습니다. 이러한 잠재력은 다른 유형의 항암제와 달리 의사가 영상을 사용하여 거의 실시간으로 방사성 의약품이 종양에 도달한 양을 정확히 측정하고 그에 따라 선량을 조정할 수 있다는 사실을 반영합니다.

 

 

 

그러나 이러한 유형의 치료 계획은 널리 이용 가능하지 않으며 방사성 의약품을 사용하는 사람들이 한 가지 용량에 모두 적용되는 "방사성 화학 요법"으로 더 많이 남겨두는 다 분야 전문성이 필요하다고 그는 덧붙였습니다. "이것은 많은 환자들이 [아직] 최적의 치료를 받지 못하고 있음을 의미합니다."라고 Capala 박사는 말했습니다.

 

장기 안전성 연구도 필요하다고 Chauhan 박사는 덧붙였습니다. 외부 방사선 요법으로 치료를 받는 사람들은 치료 후 몇 달 또는 몇 년 후에 두 번째 암 발병과 같은 후기 효과라고 하는 일부 부작용을 경험할 수 있습니다. 현재까지의 연구에서 방사성 의약품 치료로 인한 늦은 영향의 높은 비율을 보여주지는 못했지만 "이들은 매우 새로운 약제이며 우리는 계속해서 조심하고 모니터링해야 합니다."라고 그는 말했습니다.

 

이러한 약물은 비교적 새로운 것이기 때문에 실험이 진행 중임에도 불구하고 우리는 방사성 의약품을 위한 약물 개발을 진행하고 있습니다”라고 Chauhan 박사는 말했습니다.

 

2019 년에 NCI는 유망한 신약의 임상 시험을 더욱 촉진하기 위해 유망한 신약의 임상 시험 속도를 높이기 위해 RDI (Radiopharmaceutical Development Initiative)를 시작했습니다.

NCI RDI를 통해 달성하고자 하는 한 가지는, 다른 제약 회사에서 생산한 약물 조합을 사용하여 더 많은 임상 시험을 중개하는 것이라고 이니셔티브를 이끌고 있는 Kunos 박사는 설명했습니다. 지적 재산에 대한 우려와 신뢰 부족은 그러한 프로젝트가 시작되기 전에 중단될 수 있다고 Kunos 박사는 설명했습니다.

 

"이러한 유형의 협력은 NCI가 중간에 정직한 중개인이 아니면 반드시 발생하지 않을 것입니다."라고 그는 말했습니다. 현재 NCI가 지원하는 초기 단계 시험의 약 2 %만이 방사성 의약품을 테스트하고 있지만 RDI를 사용하면 향후 몇 년 동안 기하급수적으로 증가할 수 있습니다.

 

쿠 노스 박사는 "우리는 방사선 치료에 사용하는 기계 나 다른 기술을 제거하지 않을 것"이라며 "하지만 표적 특성으로 인해 방사성 의약품이 우리가 방사선을 사용하는 방식을 변화시킬 것이라고 생각합니다."라고 말했습니다.

 

출처 : https://www.cancer.gov/

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